Как монастырь основан в 1529 году, по другим данным, в 1505 году преподобным Геннадием на месте кельи, где он жил вместе со своим учителем преподобным Корнилием Комельским. Композиционный центр монастыря составлял монументальный пятиглавый Спасо-Преображенский собор 1647 года постройки. После предпринятой в 1961 году попытки его взорвать собор находился до XXI века в руинированном состоянии, в настоящее время в значительной степени восстановлен. Кроме того, в 1960-х годах был вырублен яблоневый сад и был завален колодец преподобного Геннадия, в настоящее время восстановлен, над ним выстроен деревянный храм. Попытки уничтожения монастырских построек предпринимались вплоть до 1980-х годов, в 1988 году тракторами был снесен алтарь соборного храма.
В 1644 году в монастыре были обретены мощи преподобного Геннадия, которые хранились вначале открыто, а затем под спудом в Спасо-Преображенском соборе. В начале 1920-х годов монастырь был закрыт иконы, утварь и мощи преподобного Геннадия были вывезены в Ярославль.
К началу XX века в обители было три храма, Преображения Господня, соборный, с пятью престолами, во имя Преображения Господня, Сергия Радонежского, преподобного Геннадия, Благовещения Пресвятой Богородицы и преподобного Корнилия Комельского,
Благовещения Пресвятой Богородицы
преподобного Сергия Радонежского
По другим данным, храмов было два: Преображенский зимний, построенный в 1647 году, и храм во имя Алексия человека Божия, летний, 1751 года. Монастырю принадлежали две часовни, помимо одной, находившейся в его стенах, на берегу реки Костромы и в деревне Белоглазово Любимского уезда. А также два дома в Ярославле и один в Любиме.
При монастыре работала школа. Ежегодно 19 августа совершался крестный ход. Обители принадлежали 65 десятин и 1757 квадратных саженей земли, в самом монастыре находился каменный двухэтажный корпус, деревянный настоятельский и три флигеля, занятых также кельями. В 1908 году Монастырь получал 711 рублей 42 копейки казенного содержания и имел 80778 рублей капитала в ценных бумагах. Монастырь принадлежал к штатным, то есть финансируемым из казны монастырям, третьего класса.
В 1996 году была создана община Спасо-Геннадиева монастыря, которой в 1997 году комитет по охране памятников истории и культуры Ярославской области передал монастырский комплекс. Началось восстановление монастыря.
