Местное предание, зафиксированное в нескольких списках памятника XVI века «Повести о водворении христианства в Муроме», связывает основание монастыря с муромским князем Глебом Владимировичем, не позднее 1015 года.
Получив в удел Муром, святой князь не смог поселиться в самом городе среди язычников и основал княжеский двор выше по Оке, на крутом, поросшем лесами берегу. Появление монастыря на рубеже X—XI веков прочно утвердилось в российской историографии, хотя существуют и другие точки зрения на время появления обители. Монастырь упоминается летописными источниками раньше всех других монастырей на территории России и фигурирует в «Повести временных лет» под 1096 годом в связи с «муромским походом» черниговского князя Олега Святославовича и гибелью под стенами Мурома князя Изяслава Владимировича.
В лето 6604… Изяславъ же исполчися предъ градомъ на поли. Олегъ же поиде к нему полкомъ, и сступишася обои, и бысть брань люта. И убиша Изяслава, сына Володимеря, внука Всеволожа, месяца семтября в 6 день … Олег же вниде в городъ и прияша и горожане. Изяслава же вземше, положиша и в монастыри святаго Спаса.
Ко времени кончины муромского князя Юрия Владимировича, 19 января 1175 года, относится второе упоминание Спасского монастыря как места погребения князя, «преставися князь Муромский Юрьи месяца генваря 19 день, и положен бысть у святаго Спаса в Муроме». При этом по Ипатиевскому списку, церковь, в которой был погребён князь, характеризуется как возведённая его стараниями, «Въ томъ же лете преставися Дюрдий князь Муромьский месяца генваря 19 день и положенъ бысть у Христовы церкви въ Муроме, юже самъ созда».
В конце XV века Спасский монастырь ещё раз косвенно упоминается на страницах летопиского свода в связи с кончиной одного из новгородских бояр, Фёдора Борецкого, принявшего перед смертью иноческий постриг в Спасском монастыре — единственной в то время мужской обители в Муроме, «Тоя же весны преставися въ городе въ Муроме Марфинъ сынъ Федоръ, и постригся месяца маия въ 9».
В середине XVI века после успешного похода Ивана IV Грозного на Казань в Муроме по приказу царя были воздвигнуты несколько каменных храмов, в том числе главный собор Спасо-Преображенского монастыря.
Несмотря на многочисленные перестройки, собор в основе сохранил свой прежний вид. В нём с большей силой чувствуется живая традиция пятиглавых соборов, идущих от Успенского собора Московского Кремля. Скромная орнаментация, строгие пропорции, монолитность здания придают ему облик суровой простоты, соответствующей торжественному монастырскому храму.
С именем царя Ивана Грозного связано и начало экономического расцвета Спасского монастыря. Наделив обитель обширными вотчинами, царь установил в нём также «общежительство». В описях Мурома 1624 и 1636—1637 годов монастырь значится как «строение государево», что подтверждает активное участие в жизни обители представителей царствующего дома. В 1616 году Муром подвергся нашествию вооружённого литовского отряда под командованием пана Александра Лисовского, во время которого пострадал и Спасский монастырь. В период церковных реформ Патриарха Никона Муром значительное время отказывал нововведениям, а Спасский монастырь был одним из оплотов старообрядчества. Настоятель монастыря архимандрит Антоний написал несколько воззваний о перстосложении, а также послал челобитную царю Алексею Михайловичу с указаниями на неверности в исправлении книг при Патриархе Никоне, прибавляя, что те, кто не в силах обличить неверности, ссылаются на царя, «яко у царя тако поют». В 1662 году архимандрит Антоний по распоряжению архиепископа Рязанского и Муромского Илариона был отстранён от управления монастырем, а в феврале 1666 года вызван на собор в Москву. Несмотря на принесённое покаяние, архимандрит Антоний был сослан в Кирилло-Белозерский монастырь. В 1680-е годы в монастырь были сделаны крупные пожертвования со стороны митрополита Сарского и Подонского Варсонофия Черткова, происходившего из династии муромских купцов. На его средства в монастыре были построены двухэтажный настоятельский корпус и начата реконструкция обветшавшего Покровского трапезного храма. В 1720-х годах монастырь был приписан к рязанскому Архиерейскому дому, а на его территории было открыто первое в городе учебное заведение, школа для обучения священнических детей
26 января 1765 года в Муромское духовное правление был направлен указ епископа Владимирского и Муромского Павла Гребневского, в котором со ссылкой на постановление Святейшего синода епископ уведомил членов правления об упразднении Борисоглебского монастыря и переводе братии в Спасо-Преображенскую обитель. Преподобный Серафим Саровский посещал в этой обители старца Антония Грошевника. С 1866 по 1868 годы обителью управлял архимандрит Гавриил Воскресенский в прошлом профессор Казанского университета сначала по кафедре церковного права, а позже по кафедре философии, первый русский историк философии. Пришедший в 1877 году на солжность настоятеля архимандрит Антоний Ильенов застал её в удручающем состоянии, храмы разрушались, другие строения приходили в негодность, средств на ремонт не было. После поездки в 1878 году архимандрита Антония на Афон в обитель была привезена точная копия иконы Божией Матери «Скоропослушница», оригинал которой находится с X века в монастыре Дохиар. На протяжении 1880-х годов монастырь реставрировали, приводили в порядок, он стал местом паломничества.
В 1891 году на территории обители был возведён каменный трёхэтажный братский корпус, в котором на правах настоятеля размещались муромские викарные епископы, Евгений Мерцалов, а позднее Митрофан Загорский. В 1907 году в здании келейного корпуса была освящена домовая церковь в честь священномучеников Херсонесских.После революции 1917 года поводом к закрытию Спасо-Преображенского монастыря стало обвинение его настоятеля епископа Муромского Митрофана Загорского в соучастии в восстании, произошедшем в Муроме 8—9 июля 1918 года и возглавляемом полковником Николаем Павловичем Сахаровым. В 1918—1919 годах Преображенский собор монастыря продолжал действовать как приходской храм, а на монастырском кладбище совершались погребения гражданских лиц. В 1920-е годы храмы и помещения монастыря инспектировали представители муромского музея, но уже с января 1929 года обитель заняли военные и частично отделение НКВД. В это же время началось уничтожение монастырского некрополя, а доступ на территорию монастыря гражданских лиц был прекращён. В апреле 1990 года общественность города Мурома обратилась с открытым письмом во Владимирское епархиальное управление, а также к председателю Муромского горисполкома Жукову, в поддержку передачи муромского Спасского монастыря Русской православной церкви. За возрождение обители выступил академик Дмитрий Лихачёв, обратившийся 8 октября 1990 года с письмом к Патриарху Московскому и всея Руси Алексию. Весной 1995 года воинская часть № 22165 покинула помещения Спасского монастыря. Наместником возрождающейся обители был назначен иеромонах Кирилл Епифанов. 5 июня того же года Священный Синод Русской православной церкви благословил открытие монастыря. Как вспоминал иеромонах Кирилл Епифанов, «Моим глазам предстала удручающая картина. Купола рухнули, снесена кровля, казармы представляли собой груды кирпича. Как восстанавливать все это, поначалу даже представить себе не мог» Но чуть позже в монастырь вернулась икона Божией Матери «Скоропослушница», понемногу собиралась братия, появлялись благотворители и знающие помощники, обитель быстро поднималась из руин.
В 2000—2009 годах монастырь был капитально реставрирован при поддержке Счётной палаты Российской Федерации. Куратором от Счётной палаты, председателем попечительского совета по восстановлению являлся аудитор Сергей Рябухин. 22 июня 2005 года на территории монастыря освящена часовня Святого Великомученика Георгия Победоносца «в молитвенную память о упокоении душ приснопамятных вождей и воинов за веру и Отчество на поле брани жизнь свою положивши, от ран и глада почивших в пленении и горьких работах невинно умученных и убиенных, в блокаду скончавшихся и всех для Победы потрудившихся. Их же имена Ты Господи веси».
