Время основания монастыря указывают по-разному: Афанасий Шафонский относит событие к 1033 году и связывает его с князем Черниговским Мстиславом, эта дата встречается и в современной литературе. Некоторые авторы наших дней датируют появление обители конца XI века. Данные «Историко-статистического описания Черниговской епархии» 1873 год позволяли думать, что обитель основана не позже 1-й половины XII века: этим временем автор датировал древний каменный Спасо-Преображенский храм монастыря; однако, во 2-й половины ХХ века археологи изучили остатки храма и отнесли его к рубежу XII-XIII веков. Опись обители 1785 года утверждала, что в 1176 году храм пострадал от пожара при разорении города в ходе княжеских междоусобиц. Под 1179 годом летописи сообщают о погребении Новгород-Северского князя Олега в храме св. Архангела Михаила; по одной версии, этот храм находился в Чернигове, по другой – в центре Новгорода-Северского, по третьей – в Спасо-Преображенской обители. Во 2-й половине ХХ века археологи также открыли в монастыре следы поселения XII века. Возникло предположение, что это – загородная резиденция князя. В 2003 году севернее фундаментов древнего Спасо-Преображенского храма открыты остатки каменного сооружения, названного, по находкам в нем, загородным княжеским теремом, разрушенным при монгольском нашествии. В этой связи полагают, что храм также был частью загородной резиденции князя. Последнее, впрочем, не исключает возможности основания возле нее патронального монастыря.
На стыке XV-XVI веков монастырь получил грамоту князя Московского Василия III на угодья, а в начале XVI века был разорен крымчаками – при этом сгорел его храм в честь свт. Петра, митрополита Киевского и Московского, и упомянутая грамота. В 1603 году в обители останавливался инок московского Чудова монастыря Григорий Отрепьев, вошедший в историю как Лжедмитрий I. Уезжая в Речь Посполитую, он оставил в келье записку, в которой назвал себя сыном Иоанна Грозного и обещал, завоевав Москву, вознаградить настоятеля за гостеприимство; но в 1604 году Новгород-Северский дал отпор войску Лжедмитрия, и в отместку за это обитель подверглась новому разорению, она стояла вне городских стен. Из-за уступки Северщины Речи Посполитой, иноки монастыря перешли в Россию, забрав с собой ризы, иконы, книги, казну и колокола. В 1620 году обитель возродилась, но бедствовала, лишенная прежних угодий. В 1635 году польский король отдал ее католикам, которые владели ею до 1648 года.
В 1657-1672 годах монастырь служил временной резиденцией Черниговского епископа Лазаря Барановича, который, вступив в управление епархией, не нашел места для размещения архиерейского дома в Чернигове. Владыка Лазарь поднял обитель из руин, позаботился о наделении ее угодьями от царя Алексия Михайловича, открыл в ней славяно-латинскую школу и типографию, которые позже перевел в Чернигов. В 1664 году в обители останавливался польский король Ян Казимир, возвращавшийся из неудачного похода и не впущенный жителями в Новгород-Северский. Международный авторитет владыки Лазаря спас тогда монастырь, по словам «Историко-статистического описания», от нового погрома. В 1699-1701 годах монастырем управлял, в сане архимандрита, будущий свт. Димитрий Ростовский, окончивший здесь 3-й том своих знаменитых «Житий святых».
В 1752-1757 годах в обители жил на покое и управлял ею владыка Арсений Могилянский – духовник императрицы Елизаветы Петровны и будущий Киевский митрополит. В годы существования отдельной Новгород-Северской епархии ее правящий епископ Иларион Кондратовский жил в Спасо-Преображенском монастыре. Владыка открыл в обители семинарию, действовала до упразднения епархии, достроил храм св. прор. Илии при корпусе настоятеля. Храм был освящен 24 января 1787 года в присутствии Екатерины II, которая в тот же день пожаловала монастырю свой вклад. Позже она внесла другие пожертвования на обитель, включая постройку нового Спасо-Преображенского храма, заложен в 1791 году на месте разобранного в 1787 году. При упразднении епархии, владыку Илариона, согласно его прошению, оставили в монастыре на покое. Почивший в 1799 году иерарх был погребен в алтаре храма св. прор. Илии.
В 1799-1800 годах обителью руководил архимандрит Феофан Шиянов, будущий викарный епископ при Киевском митрополите и основатель монастыря «Феофании» в Киеве. В 1813-1823 годах в обители пожизненно содержался бывший архиеп. Могилевский Варлаам Шишацкий, лишенный сана за то, что при оккупации территории его епархии французами в 1812 году дал под давлением присягу Наполеону. Отец Варлаам завершал земную жизнь на родной Черниговщине, в обители, где в 1785-1786 годах был ректором семинарии. В последние годы о. Варлаам ослеп. Уважая ученость ссыльного, ему приходили читать книги преподаватели Новгород-Северской гимназии и духовного училища, открытого в монастыре в 1818 году. Между главным храмом и корпусом, где жил о. Варлаам, протянули веревку, служившую слепцу ориентиром во время прогулок.
В 1926 году обитель закрыли. В годы нацистской оккупации здесь находился концлагерь, в котором погибло 20 тыс. человек. Во время боев 1943 года за освобождение города от нацистов здания монастыря значительно пострадали. В 1950-х годах Николай Холостенко провел раскопки фундаментов древнего Спасо-Преображенского храма. До 1980 года часть зданий обители отреставрировали и приспособили для дома инвалидов, размещенного к тому времени на ее территории. В 1980-х годах проведены повторные раскопки древних фундаментов Спасо-Преображенского храма, отреставрированы крепостные сооружения на участке св. ворот. В конце 1990-х годов в обители возродилась монашеская жизнь. После этого, при активной помощи меценатов, выполнен комплекс ремонтно-реставрационных работ, вернувших монастырю благолепный вид.
