Первый храм, построенный на месте Спасо-Преображенского собора, был заложен сразу после основания Нижнего Новгорода. Это была церковь в честь Преображения Господня, построенная великим князем Владимирским Юрием Всеволодовичем в 1225—1227 годах. После выделения из Великого княжества Владимирского самостоятельного Нижегородского княжества его князь Константин Васильевич построил на её месте большой соборный храм, также в честь Преображения Господня, который был освящён в 1352 году. Сюда был перевезён из Суздаля древний образ Спаса Нерукотворного, написанный в Греции. В 1377 и 1378 годах храм сильно пострадал от татарских разорений, однако икона Спаса Нерукотворного была вовремя эвакуирована. В 1380-е годы великий князь Нижегородский Дмитрий Константинович возобновил собор. В XVII веке царь Михаил Фёдорович и его отец, патриарх Филарет, в благодарность нижегородцам за организацию народного ополчения, освободившего Москву, выделили средства из казны на строительство нового собора, поскольку старый к тому времени сильно обветшал. Работами руководил известный зодчий Лаврентий Возоулин. Храм, строившийся по образцу московского Успенского собора, был выстроен в 15 саженях от прежнего храма, к северу и окончен в 1632 году, но освящен только в 1652 году при царе Алексее Михайловиче. Старый собор стоял рядом с новым ещё более 40 лет. В 1672 году в новый собор из старого были перенесены гробницы нижегородских князей и княгинь, а также прах национального героя Кузьмы Минина. Собор стал кафедральным. В 1816 году, в связи с ветхостью, богослужение в храме было приостановлено, а в 1829 году он был разобран. Через год был заложен новый пятиглавый трёхпрестольный собор в старом виде, который был освящён осенью 1834 года. Стены собора расписал к 1837 году художник Железнов. В подклете собора были помещены гробницы нижегородских князей, княгинь, архиереев и Кузьмы Минина. В начале 1850-х годов архиепископ Иаков Вечерков благословил устроить в подклете три алтаря с иконостасами, так, что подклет стал «усыпальническим храмом». Его главный алтарь был освящен в честь Казанской иконы Божией Матери 26 августа 1851 года в память об избавлении Москвы от поляков, правый — в честь великомученика Димитрия Солунского 26 октября 1853 года, левый — 26 февраля 1852 года во имя священномучеников бессеребренников Космы и Дамиана. Престолы были освящены в честь святых, имена которых носили князь Пожарский и гражданин Минин. Первоначально у собора был единственный престол — в честь Преображения Господня. Впоследствии к нему были пристроены ещё два придела, правый, в честь иконы Божией Матери Всех Скорбящих Радости, в память разобранного собора и левый в честь основателя Нижнего Новгорода святого благоверного князя Георгия. У северной стороны собора в 1870-х годах над могилой Кузьмы Минина была возведена часовня, построенная по проекту архитектора Л.В. Даля. Она была освящена 12 августа 1874 года в день победы войска Минина над гетманом Ходкевичем. Всего через пять лет после окончания строительства собор посетил маркиз де Кюстин, которого поразил величественный облик храма, от которого, казалось, так и веяло стариной.
К западу от собора стояла его колокольня. После пожара 1715 года, в результате которого старая рубленая колокольня сгорела, а её колокола превратились в бесформенные куски металла, по наставлению митрополита Нижегородского и Алатырского Сильвестра Волынского была возведена новая, каменная колокольня в виде восьмигранного столпа с шатровой крышей. После окончания строительства в 1716 году на неё с Часовой башни кремля были перенесены древние часы, приведённые боем к малым «зазванным» колоколам, общее число которых достигло в начале XVIII века двенадцати. После революции кафедральный собор был закрыт для богослужения в августе 1918 года. В 1924—1929 годах была разобрана колокольня, а сам храм был взорван в 1929 году в связи со строительством Дома Советов. Перед взрывом была вскрыта часть находившихся в соборе гробниц, останки предоставлены Губмузею. После взрыва собора, уже при рытье фундамента под Дом Советов, вспомнили о гробнице Минина, и останки, обнаруженные в ней, были переданы в музей. В 1962 году, к 350-летию событий 1612 года, останки Минина были перезахоронены в Михайло-Архангельском соборе.
В настоящее время на месте Спасо-Преображенского собора располагается здание администрации Нижнего Новгорода. Рядом с ним в 2005 году установлен поклонный крест в напоминание о стоявшем там когда-то соборе, а в 2012 году построена часовня в честь Спаса Нерукотворного. Туда же, к Дому Советов, в 2008 году был перенесён каменный поклонный крест в честь святых равноапостольных Кирилла и Мефодия, ранее стоявший у Михайло-Архангельского собора.
В 2020 году было начато воссоздание колокольни собора на историческом месте, в рамках подготовки к 800-летию Нижнего Новгорода в 2021 году. Проект восстановления также включал в себя строительство пешеходного моста через Ивановский съезд.
