Датой основания обители считается 19 августа 1260 года, когда здесь был вынесен на берег попавший в лютую бурю белозерский князь Глеб Василькович, внук великого князя Ростовского Константина Всеволодовича. Князь, молясь Богу о спасении, дал обет основать обитель на том месте, где суда пристанут к какому-нибудь берегу. Волнами суда князя были прибиты к Каменному острову в день Преображения Господня. Остров не оказался пустынным: князь нашёл на нём нескольких пустынножителей, которые, проводя здесь иноческую жизнь, занимались проповедью Христовой веры среди побережных жителей-язычников. Пустынники имели у себя небольшую часовню для молитвенных собраний. Князь исполнил свой обет. Он повелел воздвигнуть здесь храм в честь Преображения Господня, снабдил его иконами и утварью и при нём основал обитель. Настоятельство над братиею он поручил одному из пустынножителей старцу Феодору.
Новооснованная обитель, названная Спасо-Каменною, с самого начала своего существования стала под особое покровительство князей Белозерских и быстро достигла процветания, как по своей иноческой жизни, сиявшее святостью многих подвижников, принимавших здесь пострижение, так и в отношении своего материального благосостояния. Со времени князя Димитрия Донского обитель стала известной и великим князьям Московским.
В XV веке Спасо-Каменный монастырь — крупный религиозно-культурный центр, где подвизались Дионисий Глушицкий, Александр Куштский, Иоасаф Каменский.
Советская власть закрыла монастырь в 1925 году. Монахов прогнали, а в жилых помещениях попытались устроить колонию для малолетних преступников, которые разбежались по осени. Кроме того, осенний пожар повредил многие здания. После закрытия в 1925 году древнейший храм Русского Севера был уничтожен взрывом. На его месте высится груда щебня.
В 1937 году ради кирпича, который хотели использовать для строительства местного Дома культуры, был взорван Спасо-Преображенский собор. Полученный кирпич так и не удалось использовать для строительства. Во время Великой Отечественной войны на острове был организован пункт по приёму и переработке рыбы.
В 1991 году два энтузиаста, архитектор Александр Асафов и директор вологодского завода инженер Александр Плигин, заручившись благословением архиепископа Вологодского и Великоустюжского Михаила Мудьюгина, предприняли попытки восстановить монастырь. Однако в 1993 году умер Асафов, кончилось государственное финансирование, ушли рабочие. Но Александр Плигин неожиданно для всех остался на острове, поставил перед разрушенным алтарём обетный крест и продолжил реставрационные работы один, на свои средства, опираясь на семью и друзей. Должность директора завода и карьеру предпринимателя пришлось оставить. Все доходы от небольшой собственной фирмы теперь шли на Спас, а жена и трое детей стали главными помощниками. На острове трудилась вся семья Плигиных, все его друзья. Жители окрестных сел возили на Спас не только камни для укрепления острова, но и овощи с огородов для работничков. Сначала из руин восстало последнее из появившихся тут до революции капитальных зданий — одноэтажная монастырская гостиница, сгоревшая в 1971 году по вине рыбаков. С восстановлением гостиницы на острове стало возможным размещать хотя бы небольшую бригаду строителей, чтобы использовать время короткого реставрационного сезона эффективно. Помимо гостиницы, при Плигине на острове построена обыденная деревянная часовня, началась реставрация Успенской колокольни — на ней установили купол и крест, повесили колокола. 27 января 2004 года от болезни сердца умер Александр Плигин. Его похоронили на острове.
В 2006 году на Каменном острове указом архиепископа Вологодского и Великоустюжского Максимилиана Лазаренко было учреждено архиерейское подворье «Спасо-Каменный монастырь», настоятелем которого назначен игумен Дионисий Воздвиженский. В 2009 году в Успенском храме отслужили первый молебен, а 17 августа 2010 года архиепископ Максимилиан освятил храм, и с тех пор богослужения в храме стали регулярными.
К 2010 году, к 750-летнему юбилею обители, завершилось восстановление Успенской церкви-колокольни, во втором ярусе которой устроен небольшой храм во имя Успения Пресвятой Богородицы.
С 14 сентября 2012 года обязанности настоятеля были переданы игумену Нестору Кумышу.
В 2015 году строители начали воссоздавать братско-настоятельский корпус, но в 2016—2017 годах финансирование было приостановлено.
6 октября 2017 года Священный синод Русской православной церкви, заслушав прошение митрополита Вологодского и Кирилловского Игнатия Депутатова, постановил открыть Спасо-Каменный Преображенский мужской монастырь и назначил на должность игумена этого монастыря Дионисия Воздвиженского.
7 мая 2018 года было был объявлен конкурс на поиск подрядчика, который должен будет провести реставрационные работы в церкви Успения Пресвятой Богородицы с трапезной в мужском Спасо-Каменном монастыре. Из материалов госзаказа следовало, «Все ремонтно-реставрационные работы необходимо вести с максимальным сохранением оставшейся части стен и фундаментов корпуса. Фундаменты корпуса бутовые ленточные на известковом растворе. Кладка сохранившейся стены, цоколь из красного кирпича на известковом растворе». Работы, по расчётам дирекции, обойдутся подрядчику в 31 969 659 рублей. Это максимальная сумма, которую готов предоставить заказчик. В том же году началось восстановление братского корпуса монастыря.
23 сентября 2018 года в монастырь были возвращены мощи преподобного Иоасафа Каменского.
5 мая 2019 года митрополит Вологодский и Кирилловский Игнатий Депутатов обратился к пастве с призывом к участию в сборе средств на разбор завалов на месте Спасо-Преображенского собора, и восстановление главного храма монастыря.
