Название собора не случайно – с ним связано одно из самых трагических событий в русской истории. Храм Спаса на Крови возведен на месте убийства царя Александра Второго членом подпольного кружка Игнатием Гриневицким. Это произошло 1 марта 1881 года в момент, когда карета императора свернула на Екатерининский канал. Для теракта Гриневицкий использовал самодельную бомбу, при взрыве погибло несколько человек.
Сразу после убийства была создана комиссия по увековечению памяти Александра II, а также объявлен конкурс на лучший проект храма. В установленный срок к полудню 31 декабря 1881 (12 января 1882) года были представлены 26 анонимных проектов.
В конкурсе на лучший проект собора принимали участие известные архитекторы страны. Основными требованиями нового императора Александра III были русский стиль здания и отдельный придел на месте, где пролилась августейшая кровь. Только с третьей попытки выбрали проект Альфреда Парланда, профессора Академии художеств. Заложили храм в 1883 г., построили быстро, а вот отделывали целых 10 лет и освятили в 1907 г.
С момента открытия в храме Спаса на Крови проводились службы в память об убитом императоре. После социалистической революции собор пережил множество нападок со стороны новых властей, религиозные службы в нем были прекращены, финансирование полностью прекратилось.
какое-то время использовали в качестве овощехранилища, в блокаду — морга, а после войны — как склад театральных декораций. Несколько раз его собирались разрушить, но в 1970 г. начали реставрацию. С 1997 г. обновленный храм открыли для посетителей, в 2004 г. возобновились богослужения.
В 2015 году в Европе был опубликован рейтинг популярнейших туристических объектов мира, Спас на Крови занял в нем 12 место.