Монастырь основан одновременно с городом или по некоторым предположениям, еще раньше. Первоначально была одна деревянная однопрестольная церковь во имя Нерукотворного Образа Спасителя, время построения которой точно не известно. В 1678 году вместо нее на средства С.Т. Протопопова была построена и украшена новая деревянная Спасская церковь. В 1685 году эта церковь сгорела. В 1691-1696 годах вместо сгоревшей церкви была построена однопрестольная холодная каменная церковь во имя Спаса Нерукотворного Образа с деревянной колокольней. Она получила наименование второго городского собора и занимала 360 кв. саж. В 1696-1698 годах купцом И. Андреевым была построена вторая каменная теплая церковь во имя Святителя Алексия, митрополита Московского. В 1709-1710 годах на средства М.О. Твердышева к этой церкви пристроили каменную колокольню. В 1713 году тот же И. Андреев увеличил церковь в размерах, соединил ее с колокольней, а с южной стороны была пристроена больница. В 1734 году эта больница из-за обветшания была перестроена подполковником И.И. Немковым и обращена в придельную церковь во имя Трех Святителей: Василия Великого, Григория Богослова и Иоанна Златоуста.
В 1780 году «Спасской девичей монастырь» имел 2 каменные церкви, число других построек с годами менялось. До 1784 года все здания, кроме храмов, и ограда монастыря были деревянные. В 1787-1789 годах на средства, завещанные симбирянами Я.Б. и Н.К. Твердышевыми, по плану Симбирского архитектора Тоскания построены: вокруг монастыря каменная ограда; на пустом месте с северной стороны по Дворцовой ул. — два одноэтажных флигеля для постоя, «чтобы сдавать их в наем и этим увеличить монастырский доход» на восточной стороне — два каменных дома для игуменьи и для монахинь и др. постройки. В северо-западной башне ограды было устроено служебное помещение, а в северо-восточной башне — часовня. В ограде были устроены ворота: на северной стороне они назывались «водяными», с южной стороны они были расписными с деревянной часовней. Главные Святые ворота располагались со стороны Спасской улицы.
В 1818-1833 годах в монастырском здании на северо-западном углу размещалось Симбирское духовное училище. В 1844 году по указу Синода «Спаса второго собор» в Спасском женском монастыре был упразднен, а в ранг приходского собора была возведена Вознесенская церковь.
В 1846-1847 годах было построено еще несколько зданий. 12 октября 1847 года новое здание в северо-западном углу монастыря было передано под открывшееся тогда же при монастыре училище для девиц-сирот из духовного звания. Училище, открытое стараниями епископа Феодотия, относилось к числу первых начальных школ Симбирской губернии. В 1853 году в нем училось 25 девочек.
Планы по использованию зданий монастырских церквей часто менялись. В 1928 году в Спасской церкви хотели устроить музей церковной старины. В 1929 году вместо церкви хотели устроить клуб металлистов. В июне 1930 года с церквей монастыря уже были сняты и изъяты колокола общим весом 574 пуда 10 фунтов. На трехъярусной колокольне было 8-10 колоколов, самый большой колокол весил 437 пудов. 2 сентября 1930 года в помещение биржи труда, находившейся в б. женском монастыре, переехала Горстрахкасса. Решением малого президиума горисполкома от 14 апреля 1932 года обе церкви монастыря были «переданы Краснознаменной школе им. Ленина как строительный материал для разборки». Разборка шла вплоть до 1936 года. Кроме биржи труда и Горстрахкассы в зданиях монастыря в разное время размещались различные учреждения.
В 1932 году в монастыре размещалось общежитие индустриально-педагогического техникума, а в 1930-1949 годах это был «Рабочий городок», в котором жили рабочие патронного завода. С августа 1941 года в доме №3 находилась Ульяновская фармацевтическая школа, которое в 1954 году стало училищем. В 1965 году начались работы по закладке здания межсоюзного клуба и остатки Спасского монастыря, в основном, были снесены. Остатки стен монастыря просуществовали до 1968 года.
