Музей был основан в 1782 году на деньги, собранные губернатором Иркутского наместничества Ф. Н. Кличка с местных дворян и купцов.
Организаторами и главными учредителями музея и библиотеки стали корреспондент Академии наук Александр Карамышев и почетный член Академии наук Эрик Лаксман. Расцвет музея связан с открытием в Иркутске Сибирского отдела Русского географического общества в 1851 году, в ведение которого был переведен музей.Особенностью работы музея той поры было планомерное изучение азиатской части России посредством экспедиций.
В 1879 году в Иркутске произошёл пожар, в результате которого сгорела большая часть города, в том числе здания музея и библиотеки. После утери 22 тыс. музейных экспонатов и 10 тыс. книг, музей был построен заново и открыт 6 октября 1883 года.
В 1896 году на Нижегородской всероссийской выставке музею был присуждён диплом 1 степени.
В 1920 году музей ВСОРГО был национализирован и перешел в собственность государства.
В настоящее время музей включает в себя несколько отделов: отдел истории, отдел природы, выставочный отдел «Окно в Азию», выставочный отдел «Музейная студия», научно-фондовый отдел, библиотека, детский музейный центр. При музее действует экскурсионное бюро, предлагающее автобусные экскурсии по городу и окрестностям. Музей организует выставки и экспозиции с ежегодной посещаемостью до 300 тыс. человек.
