Основатель монастыря Варсонофий в молодости провел несколько лет в плену у крымских татар и свободно владел татарским языком, что и способствовало его переводу в Казань. Вместе с Варсонофием в Казань прибыли и другие насельники Николо-Пешношского монастыря: Тихон, Феодорит, Иов, Андроник, Сильвестр, а также инок Андроникова монастыря Симеон.
Первоначально монастырь имел две деревянные церкви, Преображенскую, построенную на каменном фундаменте с каменным же подклетом, и Николы Ратного, которая уже в 1560-е годах была возведена в камне. Церковь Николы Ратного построена одновременно с нижним ярусом Спасской башни из того же волжского известняка. Храм представлял собой небольшую, «13 на 13 шагов», двухэтажную квадратную в плане церковь с длинной трапезной с западной стороны и полукруглым алтарным выступом с восточной, по архитектурным формам это был типичный новгородский одноглавый храм «на четыре фронтона», как, например, Церковь Спаса Преображения на Ильине улице. На первом этаже размещалась хлебня и просфорня. В 1567 году, когда была составлена первая казанская писцовая книга, Никольский храм был уже освящён и украшен множеством икон.
Незадолго до кончины, в деревянном Преображенском соборе монастыря принял постриг в великую схиму первый казанский архиепископ Гурий. Св. Гурий был похоронен 5 декабря 1563 года за алтарем Преображенского собора, его могила стала первой на погосте Спасо-Преображенского монастыря. В последующие четыре столетия на Спасском некрополе обрели покой многие знаменитые казанцы, священники и профессора Казанской Духовной академии, купцы и военные, чиновники.
Над могилой святителя усердием боярина Ивана Елизаровича Застолбского, ученика и сподвижника архиепископа Гурия, была сооружена «каменная клеть». После 12 лет трудов в монастыре архимандрит Варсонофий был назначен епископом в Тверь. В 1571 году святитель Варсонофий возвратился в Казань и поселился на покое в основанной им обители. 11 апреля 1576 года основатель Спасо-Преображенского монастыря скончался в возрасте 81 года и был погребен в «клети» рядом со святым Гурием.
В 1579 году Казань опустошил сильный пожар, в результате чего сгорела деревянная Преображенская церковь. Тогда же была обретена Казанская икона Богородицы. В 1586 году на пепелище был заложен новый каменный шестистолпный пятиглавый Преображенский собор с тремя алтарными апсидами, размерами и красотой не уступавший кафедральному Благовещенскому собору. Новый храм строился на более раннем каменном подклете деревянного храма, который чудом сохранился до наших дней и сходен с нижним храмом Благовещенского собора. В 1595 году при его строительстве устроенную Застолбским клеть пришлось сломать и тогда же, 4 октября 1595 года, казанским митрополитом Гермогеном были обретены мощи святых Гурия и Варсонофия, которые затем перенесли в Преображенский собор.
Для останков иноков Ионы и Нектария перед алтарем нового Преображенского собора была сооружена небольшая каменная «пещерка» размером «25 на 15 четвертей» с каменным сводом, свет в которую проникал через пять узких продолговатых окон с коваными решетками. Вход в неё был углублен в землю на четыре ступени.
Позднее в «пещерке» нашли упокоение греческий иерарх Епифаний, архиепископ Иерусалима, в 1614 году казанский митрополит Ефрем, венчавший на царство в 1613 году первого царя из дома Романовых Михаила Федоровича, настоятели Спасо-Преображенского монастыря архимандриты Сергий и Еремей, греческий епископ Арсений, по левую сторону в специально устроенной часовне в 1740 году был похоронен ближайший родственник кахетинского царя Теймураза князь И. Е Багратион-Давидов, проживавший в Казани по указу императрицы Анны Иоановны.
В 1901 году с западной стороны выполнен пристрой на всю ширину Преображенского собора. В 1900-е годы в монастыре проходил послушание будущий камчатский миссионер митрополит Нестор Анисимов.
После переворота 1917 года началось планомерное уничтожение кремлёвской обители. 20 сентября 1918 года во время совершения литургии в алтарь вошёл красный командир и объявил, что кремль закрывается для населения и объявляется военным городком, все гражданские учреждения и частные лица из кремля выселяются.
22 сентября были закрыты все кремлёвские храмы. Силами насельниц Казанского Богородицкого монастыря были вынесены, из Кафедрального Благовещенского собора, рака с мощами святителя Гурия Казанского, из Преображенского собора, рака с мощами святителя Варсонофия и другие святыни.
В советское время на территории разместили воинскую часть. Надгробия монастырского некрополя, уничтожены, монастырский собор взорван. Была также снесена приписанная к монастырю церковь Святого Киприана и Иустинии. Сохранились фундаменты некоторых строений, здания братского корпуса. Под слоем щебня сохранился подвальный этаж Спасо-Преображенского собора и его «пещерка».
Во время археологических раскопок 1995 года были вновь обретены мощи Ионы и Нектария Казанских, а также казанского митрополита Ефрема. Мощи самого основателя монастыря святителя Варсонофия после большевистского переворота 1917 года оказались в запасниках одного из городских музеев, дальнейшая их судьба неизвестна. В фондах Национального музея Республики Татарстан сохранились позолоченные серебряные детали раки святителя.
К настоящему моменту сохранился Братский корпус монастыря, цоколь Преображенского собора, реконструированный храм Николы Ратного, монастырская ограда и фундаменты некоторых других строений.
Коробовые и крестовые своды подклета Преображенского собора опираются на стены и четыре столба, подалтарная часть отделена стеной с проемами от основного помещения. Стены и сводчатые перекрытия сложены из гладко отесанного белого камня, блоки плотно пригнаны друг к другу. Кроме того, сохранилась сводчатая «пещерка» за алтарём собора.
Также сохранился белокаменный подклет XVI века храма Николы Ратного со сводчатым одностолпным помещением под трапезной и коробовым сводом под храмом. Западная стена церкви опирается на боевой ход прясла между Юго-Западной и Преображенской башнями. Сохранились декоративные полукруглые сандрики XIX века с изображением креста на окнах фасада второго яруса.
Отреставрировано двухэтажное кирпичное Г-образное в плане здание Братского корпуса. Крытая кирпичная галерея объединяет ряд сводчатых помещений келий. С западной стороны к зданию примыкает трёхэтажный казначейский дом с частью древней монастырской ограды. Арочные окна украшены наличниками, фасад здания, декоративными поясами и карнизами.
В 2006 году архиепископ Анастасий освятил на Арском кладбище, возле церкви Ярославских чудотворцев, часовню во имя Всемилостивого Спаса, куда была перенесена небольшая часть захоронений некрополей Спасо-Преображенского и Троицкого монастырей, найденные в ходе археологических работ и реконструкции Казанского кремля.
