Строительство домовой каменной церкви в честь Смоленской иконы Божией Матери начато в 1680-х годах по указу Григория Дмитриевича Строганова. Такой же храм был заложен в Устюжне-Железопольской. Придел в честь Киево-Печерских чудотворцев Антония и Феодосия был освящён митрополитом нижегородским Павлом 22 декабря 1694 года, освящение главного престола в честь Смоленской иконы Пресвятой Богородицы состоялось 25 июля 1697 года.
После переезда Строгановых в Москву в 1705 году Смоленская церковь стала приходской. В 1930 году церковь была закрыта. В 1934 году церковь хотели взорвать, но по настоянию сотрудников Горьковского краевого музея уникальное здание было сохранено. До начала 1990-х годов её здание использовалось как музейный склад.
В 1993 году церковь передана епархии. В 2005—2006 годах был позолочен главный купол.
В 2018 году в церкви были начаты ремонтные работы, а в 2019 году масштабная реставрация с восстановлением исторического облика по 3D-моделям и с применением резьбы из белого камня, которую планируют завершить к 800-летию Нижнего Новгорода в 2021 году.
