Строительство храма началось в 1877 году взамен старого здания Пантелеимоновской церкви, построенной в 1871 году при госпитальном кладбище в Ташкенте. Средства на его возведение были пожертвованы жителями города: так, туркестанский генерал-губернатор К. П. фон Кауфман внёс 3000 рублей. Самую большую сумму внёс ташкентский купец первой гильдии Дмитрий Захо, который впоследствии на протяжении 15 лет был здесь церковным старостой.
В 1878 году строительство было завершено, 31 января 1879 года храм был освящён в честь великомученика и целителя Пантелеимона.
В 1922 году, как и большинство приходов в Средней Азии, приход перешёл в ведение обновленческого Синода Православной Российской Церкви. В 1933 году храм был закрыт для богослужения, после чего в здании вплоть до 1945 года находился санитарный склад Среднеазиатского военного округа. В декабре 1945 года церковь была возвращена верующим, после чего повторно освящена во имя Успения Пресвятой Богородицы; тогда же получила статус кафедрального собора Ташкентской епархии. В 1958—1960 годах, при епископе Ермогене (Голубеве), была проведена перестройка здания, собор был существенно расширен.
В начале 1990-х годов была перестроена колокольня собора и его купола, расширена и облагорожена территория, прилагающая к собору, внутреннее убранство собора также стало богаче. 10 ноября 1996 года во время своего визита в Ташкент в соборе совершил богослужение патриарх Московский и всея Руси Алексий II.
В 2014 году в соборе было решено построить дополнительный храм Луки для проведения отпевания усопших.
