Каменный храм возвели в 1749-1760-х гг. на месте сгоревшей во время польско-литовской интервенции деревянной церкви.
В 1805 г. вместо прежней колокольни с западной стороны возвели новую.
Строительство нового, более внушительного по размерам, храма было осуществлено в 1826-1836 гг. по проекту губернского архитектора Львова И.Ф. на средства купцов И.Ф. Татаринцева и Ф.Н. Боброва. Главный престол дал название всему собору. Южный предел посвящен Богоявлению, а северный — преподобным Антонию и Феодосию Печерским. Чтобы северный фасад вписался в регулярную застройку, ему придали парадный облик. Главный вход в храм оборудовали подиумом со ступенями. По проекту Львова, лестницу должны были украшать статуи.
В 1922 году были конфискованы церковные ценности из храма, а в 1935 году его закрыли.
Здесь разместилась в 1936 году экспозиция Краеведческого музея.
Собор был открыт для богослужений епископом Калининским Василием (Ратмировым) в конце октября 1941 года, при содействии назначенного германской оккупационной администрацией бургомистра Ясинского. После восстановления советской администрации в городе в декабре того же года был вновь закрыт.
Здание Вознесенского собора в 1972 году было передано под выставочный зал, после чего было отремонтировано и перестроено.
Собор был возвращён православной церкви в 1990-х гг. 7 января 1993 года возобновились богослужения.
