15 ноября 1890 года состоялось первое заседание Пермской комиссии Уральского общества любителей естествознания и этот день принято считать днём основания Пермского музея. 25 января 1894 года состоялось открытие музея для публики в помещении, предоставленном в бесплатное пользование в Перми по улице Покровской, д.38. В 1897 году музей переехал в отремонтированное здание по ул. Петропавловская, д.38.
В 1901 году был утверждён Устав Пермского научно-промышленного музея, который стал преемником Пермской комиссии Уральского общества любителей естествознания. В Перми в 1919 году после установления советской власти был создан Губернский комитет по делам музеев и охране памятников искусства и старины, который возглавил А. К. Сыропятов. В декабре 1923 года музей переехал в здание бывшей духовной семинарии.
Позже музею предоставили здания бывшего архиерейского дома, корпус бывшего галантерейного магазина Центрального рабочего кооператива, здание Кафедрального собора. Переезд в новые помещения завершился в 1931 году. Однако в 1941 году основное здание музея (архиерейский дом по адресу Комсомольский проспект, д.6) был передан общежитию медицинского института и музей был законсервирован. Это здание было возвращено музею в 1943 году и работа музея возобновилась.
Во второй половине XX века происходит развитие музея, пополняются фонды и открываются новые филиалы. Первый филиал был открыт 5 ноября 1968 года – Мемориальный дом-музей «Подпольная типография».
15 ноября 2007 года Пермский краеведческий музей последний день принимал посетителей в здании по адресу Комсомольский проспект, д.6, после этого начался переезд музея в Дом Мешкова. 18 мая 2009 года в Международный день музеев состоялось открытие дверей музея для посетителей в отреставрированном Доме Мешкова.
