4 марта 1920 года коллегия Краснококшайского уездного отдела народного образования приняла решение об организации Центрального музея в Краснококшайске. 3 апреля того же года музей открылся для посетителей в здании 32 по улице Советской. 17 октября 1921 года коллегия народного образования Марийской автономной области приняла решение о преобразовании уездного музея в областной краеведческий. Заведующим назначен преподаватель марийского языка и этнографии Марийского педагогического техникума Ф. Е. Егоров.
Музей разместили в здании педтехникума. В 1922 году государство отказалось от финансовой поддержки, и музей был закрыт. Все имеющиеся экспонаты музея были переданы на хранение в этнографический отдел Марийского педтехникума. Музей возобновил свою деятельность 5 декабря 1924 года. Не имея собственного помещения, музей временно оставался в этнографическом кабинете Марпедтехникума.
По рекомендации съезда учителей Марийской автономной области в музей был направлен учитель Тимофей Евсеевич Евсеев, который начал сбор этнографического материала среди марийцев.
В 1925 году музей был переименован в Центральный марийский музей. В начале 1927 года музей был переведён в отдельное небольшое каменное здание. В 1930 году музей помещался в каменном одноэтажном здании. Выставочные залы занимали три комнаты.
В июне 1932 года музей переведён в здание закрытой церкви, где удалось провести одну краткосрочную выставку. После капитального ремонта здания церкви в 1934 году были созданы условия для восстановления исторической ценности музея, оборудован этаж для картинной галереи.
Музей взаимодействовал с московским Центральным музеем народоведения, Вятским институтом краеведения и с Хельсинкским этнографическим музеем в Финляндии.
С февраля 1934 года Тимофей Евсеев стал работать в должности директора музея. В связи с преобразованием Марийской АО в Марийскую АССР музей стал подчиняться Народному комиссариату просвещения Марийской АССР. В 1937 году музей был переведён в новое здание. С 20 января 1939 года музей был открыт после реорганизации с отделами природы, истории, социалистического строительства.
С 1941 года по 1946 год музей был временно закрыт, а фонды были вывезены и хранились в маленьком каменном помещении колхоза Ронгинского района Марийской АССР.
В 1946 году переименован в Марийский научно-краеведческий музей и стал подчиняться Управлению по делам культурно-просветительских учреждений при Совете Министров Марийской АССР. Тогда же музею было отдано нынешнее двухэтажное здание.
В этом же году археологом П. Н. Старостиным и заместителем директора по научной части Б. В. Бабушкиным создана первая научная экспозиция по археологии, в 1969 году создана экспозиция «Природа Марийской АССР». Автор научной разработки — Н. В. Иванов.
В 1975 году в городе Тарту Эстонской ССР состоялась выставка «Марийское народное искусство», где было представлено более 200 экспонатов. В 1987 году впервые за рубежом, в городе Сомбатхее Венгерской Народной Республики, музеем была организована выставка «Марийское народное искусство», экспонаты которой были переданы в дар Музею истории Сомбатхея.
По инициативе директора М. Б. Матуковой Постановлением Правительства Республики Марий Эл от 4 августа 1992 года Марийский научно-краеведческий музей был переименован в Национальный музей Республики Марий Эл, ему были присвоены статус «национальный» и имя основателя Тимофея Евсеева.
В 2003 году была проведена реконструкция музея.
В феврале 2007 года отмечалась 120-летие со дня рождения Тимофея Евсеевича Евсеева. Были созданы новые экспозиции: «Обряды жизненного цикла: традиционная культура народа мари XIX—XX веков», «Удивительный мир животных. Особо охраняемые природные территории Республики Марий Эл», «Страницы истории Марийского края с древнейших времён до 80-х годов XX века».
В декабре 2014 года впервые в истории Национального музея Республики Марий Эл им. Т. Евсеева за разработку и реализацию научно-исследовательского проекта «Караванная выставка «Три тотема» научным сотрудникам отдела этнографии музея были присвоены почётные звания лауреатов Государственной молодёжной премии Республики Марий Эл в области литературы, культуры и искусства имени Олыка Ипая. Вручение премий состоялось в январе 2015 года в Доме Правительства Республики Марий Эл.
20 июля 2017 года в ходе официального визита в Йошкар-Олу для участия в заседании Совета по межнациональным отношениям при Президенте России музей посетил Президент России В. В. Путин.
В марте 2020 года к 100-летию образования музея состоялась презентация новых продуктов и услуг музея на площадке Музея истории и археологии. На мероприятии был представлен презентационный альбом «Марийская земля — очарование России» с мобильным приложением «Я здесь: Марий Эл» на популярных платформах iOS и Android. Были представлены новые возможности участия бизнес-сообщества в развитии культуры Республики Марий Эл, создании культурных кластеров. Участниками стали представители предприятий, компаний, заинтересованные в расширении своих маркетинговых каналов, новых подходов в развитии корпоративной культуры своих компаний, форм участия в культурной жизни региона.
Здание музея является памятником архитектуры регионального значения.
Здание построено в 1903 году как арестный дом. Позже в нём размещался рабфак, а в годы Великой Отечественной войны — Государственный оптический институт из Ленинграда, где работал академик Сергей Иванович Вавилов. Музей занимает здание с 1946 года. В 1960 году к юбилею республики здание был реконструировано, надстроен третий этаж, построено правое крыло.
Здание участвует в формировании фронта застройки восточной стороны Советской улицы. Представляет собой прямоугольное трёхэтажное кирпичное строение с ризалитом с восточной стороны. Имеет коридорную планировку в объёме постройки 1903 года и зальную — в дополнительном объёме 1960 года. В оформлении фасада использованы рустовка, профилированные карнизы, полосы каннелюров в простенках окон 2-го и 3-го этажей, украшения в виде марийского национального орнамента.
