Павел Кузнецов родился 17 ноября 1878 года в Саратове в семье иконописца. Когда художественные наклонности мальчика ясно определились, он поступил в «Студию живописи и рисования» при Саратовском обществе любителей изящных искусств, где занимался в течение нескольких лет под руководством В. В. Коновалова и Г. П. Сальвини-Баракки, там же встреча с В. Э. Борисовым-Мусатовым оказала на него серьёзное воздействие, впрочем, как и на всю саратовскую художественную молодежь.
Блестяще выдержал вступительные экзамены в Московском училище живописи, ваяния и зодчества в 1897 году, мальчик легко и страстно учился: сначала у А. Е. Архипова, потом у К. А. Коровина и В. А. Серова. Учёба дала круг друзей и единомышленников, позже сформировавших художественное объединение «Голубая роза».
Художественный дар сочетался в Кузнецове с неиссякаемой энергией души, в конце концов выразившимися в поразительном творческом долголетии мастера мирового уровня.
В 1902 году сблизился с В. Я. Брюсовым и символистами. Сотрудничал с изданиями символисткого толка: журналами «Искусство», «Золотое руно», входит в объединение «Мир искусства».
В 1902 году Кузнецов совместно с К. С. Петровым-Водкиным и П. С. Уткиным взялись за роспись саратовской церкви Казанской Божьей Матери. Находясь на острие художественной мысли того времени, участвуя в деятельности «Мира искусства», талантливая молодёжь и в церкви попыталась вольно обойтись с канонами, что вызвало взрыв общественного негодования и их росписи были уничтожены.
В 1904 году Кузнецов был одним из организаторов выставки «Алая Роза», а также принял деятельное участие в формировании художественного объединения «Голубая Роза», окончательно определившимся после одноимённой выставки в 1907 году.
В 1906 году по приглашению Сергея Дягилева ездил в Париж, где посещал частные художественные студии и его работы приняли участие в выставке русского искусства, по результатам которой Кузнецов был избран членом Осеннего Салона, пожизненно.
Был членом объединений «Мир искусства», «Союз русских художников», «Четыре искусства».
В конце 1900-х в творчестве художника наступил кризис. Начались повторы, казалось, что мастер исчерпал себя. Но предприняв поездки в Заволжские степи и Среднюю Азию, творческий гений Кузнецова вновь взлетает ввысь, ещё выше, чем в «голуборозовский» период. Оставшись тонким, тончайшим художником, способным «отделить один сон от другого сна», он из своих странствий по Азии привозит ритм и поэтику Востока, привозит дыхание тысячелетней истории восточных народов. Яркость и одновременно тонкость передачи цвета, простота и всё та же ирреальность сюжета — его «Киргизская сюита» и примыкающая к ней по времени «Бухарская серия» ставят Павла Варфоломеевича в ряд художников мирового уровня.
В годы революции работал с огромным подъёмом, принимал участие в издании журнала «Путь освобождения», вёл педагогическую работу, заведовал секцией живописи в отделе ИЗО Наркомпроса. Создаёт новые вариации восточных мотивов, в которых заметно влияние древнерусской живописи, пишет прекрасные портреты жены Е. М. Бебутовой, оформляет литографские серии «Туркестан» и «Горная Бухара».
В 1923 году по командировке Наркомпроса побывал с персональной выставкой в Париже, ездил совместно с Е. М. Бебутовой, после чего появляются знаменитые «Парижские комедианты».
Творческие открытия принесли поездки художника в Крым и на Кавказ. Светом и движение дало глубину его композициям, например, широко известно его панно «Сбор винограда». Живописец стремится расширить тематику своих полотен, обращаясь к темам труда и спорта. По словам художника, поездка в Армению в 1930 году дала импульс целому ряду картин, в которых «коллективный пафос монументального строительства, где люди, машины, животные и природа сливаются в один мощный аккорд». Работы конца 1920 года и начала 1930-х годов были последним, третьим пиком взлёта творчества Павла Варфоломеевича.
Организатор и председатель художественного общества «Четыре искусства».
В 1928 году получил звание заслуженного деятеля искусств РСФСР.
В 1917—1937 годах и 1945—1948 годах преподавал во Вхутемасе-Вхутеине, Московском институте изобразительных искусств и других институтах.
