Первоначально галерея занимала первый этаж пятиэтажного жилого дома по улице Свердлова. С 1982 года музей размещен в здании бывшего Сибревкома. Часть здания, построенная в 1926 году архитектором А. Д. Крячковым — памятник архитектуры республиканского значения. В 1948 году к нему была сделана пристройка. До момента размещения в здании Картинной галереи, здесь располагались областной и городской комитеты КПСС.
Кроме Новосибирского художественного музея в здании находятся Музей восковых фигур, Новосибирский музей игрушки и Театр художественной куклы.
В основе коллекции музея экспонаты, переданные в конце 1950-х —начале 1960-х годов Министерствами культуры РСФСР и СССР, Третьяковской галереей, Государственным Русским музеем, Павловским дворцом-музеем, Пермской картинной галереей, ГМИИ им. А. С. Пушкина, Государственным Эрмитажем и другими музеями России. Первыми частными дарителями музея выступили П. Е. Корнилов и В. М. Пивкин. В 1960-е — 1980-е годы музей проводит самостоятельную политику в области комплектования своих фондов.
Представлены иконы XVI — XX веков Московской школы, Строгановского направления, Поволжья, Украины, Урала и Сибири.
Особый раздел составляют народные иконы, собранные в ходе экспедиций на территории Новосибирской области. В коллекции содержится более 500 единиц хранения. Коллекция сформировалась из икон, переданных галерее Министерством культуры Российской Федерации и приобретений у частных лиц.
Портретный жанр XVIII столетия представлен, в частности, аллегорической картиной Д. Г. Левицкого «Екатерина II – законодательница в храме богини Правосудия» — авторским повторением знаменитого полотна, представленного в экспозиции Русского музея.
Произведение другого выдающегося художника второй половины XVIII века В. Л. Боровиковского — «Портрет князя А. Б. Куракина» — сокращённый вариант известного парадного портрета, хранящегося в Государственной Третьяковской галерее. Примером становления исторического жанра в рамках Академии Художеств служит картина В. Я. Родчева «Аполлон, повелевающий сатирам привязать Марсия к дереву». Среди произведений живописцев первой половины XIX века выделяются работы В. А. Тропинина «Портрет князя А. С. Долгорукова», «Портрет неизвестного». «Апостол Павел» работы К.Брюллова — образ, написанный для не сохранившейся лютеранской церкви Святого Петра в Санкт-Петербурге. Салонную линию портретного искусства середины XIX столетия демонстрируют полотна С. К. Зарянко и И. К. Макарова. Картина И. К. Айвазовского «Корабли на Феодосийском рейде», посвящена морской тематике, итальянские мотивы, свойственные пейзажному жанру этого времени, отражены в картинах М. Н. Воробьёва, Л. Ф. Лагорио.
Академическое направление представлено работами таких художников как А. И. Иванов, А. Г. Варнек, К. П. Брюллов. В этом разделе хранятся и работы редких мастеров.
Раздел 2-й половины XIX века знакомит с произведениями В. В. Пукирева, Н. Н. Ге, В. Г. Перова, пейзажами И. И. Ендогурова и Ю. Ю. Клевера.
Творчество передвижников представлено работами И. М. Прянишникова, В. М. Васнецова, И. И. Шишкина, А. К. Саврасова, Ф. А. Васильева, А. И. Куинджи, И. Е. Репина, В. И. Сурикова, В. Е. Маковского, И. И. Левитана, В. Д. Поленова, Г. Г. Мясоедова.
Представлены картины мастеров «Союза русских художников» — С. Ю. Жуковский, Л. В. Туржанский, П. И. Петровичев, А. Е. Архипов, А. А. Рылов «Летний пейзаж с церковью», группировки «Бубновый валет» — П. П. Кончаловский «Овощи», «Портрет артистки Ангелины Осиповны Степановой», Р. Р. Фальк «Торговец старым платьем», «Бутыль и груши», объединения «Мир искусства» — К. А. Коровин, А. Я. Головин, а также А. Н. Бенуа и Е. Е. Лансере, совместная композиция «Приезд императрицы Елизаветы Петровны рано утром с тетеревиных токов в Царское Село». Выделяется коллекция произведений З. Е. Серебряковой «На террасе в Харькове», «Балерины в уборной». Экспрессионизм в русском искусстве демонстрируют произведения Б. Д. Григорьева.
Особый раздел составляет собрание из 60 работ Н. К. Рериха, созданных в последнее десятилетие жизни мастера. Они были переданы картинной галерее в 1957 году в соответствии с завещанием художника. Особый интерес вызывают пейзажи из серии «Гималаи».
Советский период русской живописи включает работы И. И. Машкова, К. С. Петрова-Водкина «Портрет жены», 1943, «Колхозница на озере Ильмень», 1936, К. Н. Редько «Портрет Адриена Лежена», А. В. Шевченко, К. Ф. Юона, А. В. Куприна, П. Д. Корина «Портрет маршала бронетанковых войск П. С. Рыбалко», 1947, В. Ф. Стожарова, Б. Я. Ряузова, В. Е. Попкова, В. И. Иванова, Т. Г. Назаренко, Н. И. Нестеровой, И. Л. Лубенникова, А. Г. Поздеева, В. М. Мизерова.
Конец XX — начало XXI веков представлены художниками московской и петербургской школ, художниками Сибири и конкретно Новосибирска: Николай Рыбаков, Е. Дыбский, М. Кантор, И. Затуловская, З. Аршакуни, А. Слепышев, Константин Сутягин и др.
Коллекция зарубежного искусства являет собой небольшое собрание живописи, коллекцию гравюры и отдельные экспонаты скульптуры и декоративно-прикладного искусства.
Зарубежная живопись, в основном, содержит работы европейских мастеров XVI—XIX веков основных национальных школ.
Среди них необходимо выделить работы фламандских, голландских и французских мастеров.
Раздел графики состоит в большей степени из репродукционной гравюры французских, итальянских и английских художников XVII—XVIII веков, включая лишь отдельные оригинальные листы Н.-Т. Шарле и П. Гаварни.
Коллекция современного зарубежного искусства представлена работами испанских, итальянских, японских и австралийских художников.
Каждые два года в Новосибирске проходит Международная биеннале современной графики, целью которой является обогащение культурной жизни сибирского региона и демонстрация современного художественного развития в области графических искусств.
В музее регулярно проводятся экскурсии, лектории, конкурсы. НГХМ ведёт активную научно-исследовательскую работу, в нём проходят конференции, семинары, «круглые столы». Издательская деятельность включает в себя выпуск публикаций о коллекции музея, сборников статей и конференций, изданий о творчестве отдельных художников, чьи произведения хранятся в музейном фонде, книг и альбомов по истории создания и развития НГХМ.
