Точная дата и обстоятельства основания монастыря не известны. Монахи считают, что монастырь возник не позднее XIV века. По преданию, некая благочестивая крестьянка обрела небольшую икону святителя Николая Чудотворца у реки Шахмы, которая тогда ещё называлась Шартомой, после чего недалеко от этого места была заложена обитель святителя Николая. По другой версии, монастырь был основан иноками, бежавшими из Суздаля после монгольского нашествия. Первое документальное упоминание о монастыре находится в духовной грамоте 1425 года, подписанной архимандритом Шартомского монастыря Кононом, в которой удельная княгиня Мария передаёт во владение некоторые свои земли суздальскому Спасо-Евфимиеву монастырю. В грамоте княгиня отдаёт также некоторые из своих земель во владение Шартомскому монастырю. Подаренные земельные участки и наличие архимандрита указывает на то, что к тому времени монастырь уже приобрёл значительный вес в обществе. В 1506 году великий князь Василий III даровал монастырю несудимую грамоту, а в 1553 году царь Иван IV отдал монастырю во владения деревни из отчины князей Горбатых, что указывает на дальнейший рост значимости монастыря. XVII век был менее благоприятным для монастыря. Во время Смуты обитель сильно пострадала от набегов польско-литовского иноземного войска.
В 1624 году монастырь был вновь ограблен разбойниками, которые убили нескольких монахов и похитили казну. В 1645 году, при архимандрите Иоасафе, монастырь, как сказано в одном старинном акте, «изволением Божиим, от молнии, до основания выгорел». После этого пожара обитель стали возводить вновь, но на этот раз в камне и на новом месте, ближе к устью Молохты. Первым каменным строением монастыря стал Никольский собор.
Со временем монастырь потерял значение. Секуляризационная реформа 1764 года, нанёсшая удар по монастырям России, подорвала его материальное благосостояние. Были отобраны значительные монастырские владения, закрыты и обращены в приходские храмы и небольшие, подчинённые монастырю обители, среди которых были Шуйский Троицкий монастырь, Козмодамианская пустынь во Владимирском уезде, Богоявленский мужской монастырь в Мстёрской слободе, Городищевская пустынь Суздальского уезда, Казанский монастырь в Кохме. Обитель превратилась в третьеклассный монастырь, со штатом в 12 монахов, управлявшийся уже не архимандритами, а игуменами. До середины XIX века у монастырских стен ежегодно проходила Никольская ярмарка, привлекавшая купцов из окрестных регионов. В XVIII веке обители покровительствовали многие дворяне Шуйского уезда и купцы из Ярославля, Ростова Великого, Кинешмы и Шуи. В XIX веке, в связи с проведением железной дороги потеряли свое значение и ярмарки, что негативно отразилось на благосостоянии монастыря. В конце ХІХ века он даже не имел возможности поддерживать благолепие зданий и неоднократно вынужден был обращаться за помощью в Святейший синод и к православным жертвователям и благотворителям. В конце XIX века монастырю оказывали материальную помощь многие шуйские и иваново-вознесенские фабриканты, однако, несмотря на финансовую поддержку, обитель после постройки железной дороги Шуя, Иваново-Вознесенск, оттянувшей большой поток путников, проезжавших ранее близ монастыря, постепенно беднела. В середине 1920-х годов обитель была закрыта, кельи превращены в жилые помещения жителей села Введенье, пострадавших от сильного пожара, а церковные постройки первоначально пустовали, затем в них местный колхоз разместил различные складские помещения. Последние здесь располагались до начала 1980-х годов. Как памятник культовой архитектуры комплекс Николо-Шартомского монастыря был поставлен под государственную охрану федерального значения в 1960 году. Осенью 1990 года Николо-Шартомский монастырь был возвращён Русской православной церкви. К этому времени часть зданий уже превратилась в руины. Реставрационные работы ансамбля начались в середине 1980-х годов, их проводила Ивановская СНРПМ, а после открытия монастыря и до настоящего времени, монастырская братия.
По числу насельников, которых более 100 человек, это один из крупнейших мужских монастырей России. Монастырь занимается преимущественно строительно-ремонтными и сельскохозяйственными работами, осуществляет и духовно-просветительскую деятельность. Ежедневно совершается богослужение по монастырскому чину. В 2012 году в обители обосновалось епархиальное управление новоучреждённой Шуйской епархии.
Несколько храмов в городах Иваново, Шуе, Юрьевце и посёлке Палех являются подворьями Николо-Шартомского монастыря. В Иванове создан детский приют для мальчиков. На подворьях ведётся духовно-просветительская работа, внебогослужебные беседы.
