Михаил Васильевич Нестеров родился 19 мая 1862 года в Уфе в интеллигентной купеческой семье с религиозно-патриархальным укладом.
Мать, Мария Михайловна, отличающаяся богатой натурой и властным характером, происходила из Ельца, из старинного купеческого рода Ростовцевых. Отец, Василий Иванович Нестеров, человек прямого и независимого характера, очень почитаемый в своём городе, занимался торговлей мануфактурными и галантерейными товарами. Однако по призванию он не был купцом, торговля не очень его увлекала, больше интересовался историей и литературой, любил читать книги. К художественному таланту своего сына проявлял живой тёплый интерес, пристальное внимание и ободряющее участие, за что Нестеров был ему глубоко признателен до конца своей жизни.
До двенадцати лет жил в Уфе, учился в гимназии. Его воспоминания о детстве всегда были проникнуты тёплой благодарностью и сердечной любовью ко всему тому, что его тогда окружало — родному дому с традиционным русским укладом жизни, родителям, родственникам, среднерусской природе. Как писал его друг Сергей Дурылин, «У Нестерова, ещё ребёнка, было сильное влечение к природе, были чуткость к её красоте, восприимчивость к её великому языку».
Школьные годы провёл в Оренбургской мужской гимназии в городе Уфе.
Осенью 1874 года по распоряжению отца будущий художник переехал в Москву, чтобы поступить в техническое училище. Не выдержав экзаменов, поступил в реальное училище К. П. Воскресенского.
В 1877 году по совету Воскресенского поступил в Московское училище живописи, ваяния и зодчества, где учился под руководством П. С. Сорокина, И. М. Прянишникова и В. Г. Перова, который был его любимым преподавателем и который оказал сильное влияние на раннее творчество художника. С 1879 года Нестеров начал принимать участие в организованных в училище ученических выставках. Среди его работ раннего периода можно отметить следующие картины на бытовую тематику: «В снежки», «В ожидании поезда», «Жертва приятелей», «Домашний арест», «Знаток» и «Экзамен в сельской школе». Все они написаны в традициях русского передвижничества.
В училище пробыл три года. В 1881 году переехал в Петербург, где поступил в Академию художеств на курс П. П. Чистякова.
Петербургская академия разочаровала молодого художника, который в 1882 году вернулся в Москву с надеждой вновь поступить в училище к Перову, однако любимый преподаватель был тогда уже при смерти. Успел написать портрет угасающего наставника.
В 1882 году вновь поступил в Училище живописи, учился у А. К. Саврасова. Лето 1883 года провёл в Уфе, где познакомился с М. И. Мартыновской, своей будущей женой. Вернувшись в Москву, учился в классе В. Е. Маковского. С 1884 года писал жанровые картины на исторические темы, такие как «Приём послов», «Смерть Лжедмитрия», «Сбор на погорелый храм в Москве», «Шутовской кафтан. Боярин Дружина Андреевич Морозов перед Иваном Грозным». В это время Нестеров выполнял для заработка также рисунки для журналов и книг, в том числе для собрания сочинений А. С. Пушкина, для сказок и былин, в «Издательстве А. Д. Ступина».
В 1885 году за картину «Призвание М. Ф. Романова на царство» получил звание свободного художника. К концу 80-х годов стал известен как автор картин на исторические темы, отражающих его интерес к прошлому Российского государства, в частности к допетровской эпохе. Его работы этого периода: «Встреча царя Алексея Михайловича с Марией Ильиничной Милославской», «Поход московского государя пешком на богомолье в XVII веке», «Свадебный поезд на Москве в XVII веке».
Летом того же года вопреки воле родителей обвенчался с М. И. Мартыновской. После свадьбы художник продолжал работу над журнальными рисунками и иллюстрациями к изданиям произведений Пушкина, Н. В. Гоголя и Ф. М. Достоевского. В 1886 году за картину «До государя челобитчики» был удостоен звания классного художника и Большой серебряной медали.
В мае 1886 года у художника родилась дочь Ольга, при этом его жена М. И. Мартыновская умерла. Образ любимой жены прослеживался во многих последующих работах художника. В 1887 году им были созданы три варианта «Царевны», а потом картина «Христова невеста» — на всех этих работах запечатлены черты лица покойной.
В этой картине, которая дала начало целой веренице изображений девушек и женщин с чуткой, одинокой душой, полной внутренней красоты и страдания, Нестеров создал новый поэтический образ, насквозь русский и народный. Здесь также впервые изобразил он неброскую красоту среднерусской природы. Этот уникальный тип пейзажа, близкого по духу И. Левитану, лирического, лишённого внешнего лоска и ярких красок, проникнутого любовью к России, получил потом название «нестеровского». Неизменные составляющие нестеровского пейзажа, повторяющихся в бесконечных вариациях на его картинах — это тонкие белостволые берёзки, чахлые ёлки, приглушенная зелень весеннего или осеннего леса, алые гроздья рябины, вербы с мохнатыми, бархатисто-серыми серёжками, еле заметные цветки, бесконечные просторы, открывающиеся с холмистых берегов реки Белой и тихие, неподвижные воды с отражающимися в них словно замершими лесами. Ещё одна характерная черта нестеровского пейзажа — одухотворённая природа на его полотнах всегда сливается в гармонии с лирическим настроением героев, сопереживает их судьбе.
Следующей работой, раскрывающей душевную красоту и глубокую безысходную скорбь русской женщины, стала картина «За приворотным зельем». В основе её лежит тема неразделённой любви — на полотне изображена молодая девушка, пришедшая к старому колдуну-мельнику в надежде приворожить «зельем» любимого и нелюбящего или разлюбившего её человека.
Первой значительной картиной, свидетельствующей о самобытности нестеровского таланта, был «Пустынник», написанный художником в 1888-1889 годах. Выставленная на XVII Передвижной выставке, картина стала событием и поставила молодого Нестерова в ряд самых выдающихся живописцев того времени. «Настроение» — это слово неизменно повторялось почти во всех отзывах зрителей, критиков и художников. На картине изображён старец-монах, ушедший от мирской суеты и нашедший счастье в уединении и светлой тишине угасающей осенней природы.
Поразительна глубокая внутренняя гармония, связывающая человека и природу в его картинах. Знаменательно, что ещё до открытия выставки «Пустынник» был приобретён П. М. Третьяковым. На полученные за картину деньги в 1889 году Нестеров отправился в первое заграничное путешествие — посетил Австрию, Италию, Францию, Германию. Природа и искусство европейских стран произвели на юного художника сильнейшее впечатление.
Картина «Видение отроку Варфоломею» написана Нестеровым на сюжет, взятый из «Жития преподобного Сергия» авторства Епифания Премудрого. Образ Сергия Радонежского, близкий и дорогой художнику с самого детства, был для него воплощением нравственного идеала. Особенно большое значение Нестеров придавал роли святого в сплочении русского народа. Зарисовки пейзажей художник писал в окрестностях Троице-Сергиевой лавры, поселившись в деревне Комякино недалеко от Хотьково. Абрамцево, бывшее имение Аксаковых, превратившееся с переходом к Мамонтовым из подмосковной дачи писателей в подмосковную дачу художников, впоследствии стало одним из излюбленных мест Нестерова.
Картина, вызвавшая самые противоречивые мнения, стала сенсацией XVIII Передвижной выставки и была приобретена П. М. Третьяковым в галерею. До конца своих дней художник был убеждён в том, что «Видение отроку Варфоломею» — самое лучшее его произведение. На старости лет художник любил повторять:
Жить буду не я. Жить будет «Отрок Варфоломей». Вот если через тридцать, через пятьдесят лет после моей смерти он ещё будет что-то говорить людям — значит, он живой, значит, жив и я.
Картина стала первой из цикла работ, посвящённых Сергию Радонежскому, чей образ не переставал волновать художника на протяжении всей его жизни. За более чем 50 лет творческой работы Нестеров создал 15 больших произведений, посвящённых его излюбленному герою: «Юность преподобного Сергия», триптих «Труды преподобного Сергия», «Преподобный Сергий» и «Прощание преподобного Сергия с князем Дмитрием Донским». Последняя картина так и не была полностью написана художником, осталась только в эскизах.
С 1889 году художник участвовал в деятельности Товарищества передвижников, в 1896 года стал членом товарищества.
1890 году «Отрока Варфоломея» увидел профессор Прахов, заведовавший росписью Владимирского собора в Киеве. Поражённый художественным талантом её автора, пригласил Нестерова на работу в собор. Сначала художник колебался, принять ли это предложение. Потом согласился, более того, церковным росписям и иконам отдал свыше 22 лет своей жизни. Чтобы изучить приёмы новой для него монументальной живописи, он отправился в путешествие в Рим, Палермо, Константинополь и Равенну — те места, где мог ознакомиться с традициями византийского искусства.
В Киеве Нестеров сблизился с семьёй Праховых, а также с работавшим вместе с ним во Владимирском соборе В. Васнецовым. Несмотря на то, что тогда участие настоящего художника в подобных работах считалось чем-то ниже его достоинства, именно роспись церквей и храмов принесла Нестерову широчайшую известность. Тем не менее он сам всегда весьма сурово высказывался о своей церковной живописи. Необычным для фресковой живописи того времени было изображение святых на фоне природы.
Вслед за Владимирским собором последовали работы в других храмах. В 1898 году младший брат Николая II цесаревич Георгий пригласил его расписывать дворцовую церковь Александра Невского в Абастумане в Грузии. Здесь Нестеров в течение 5-6 лет оформил лично более 50 композиций на стенах и иконостасе. По объёму работ с Нестеровым не мог сравниться ни один из самостоятельно расписывавших храмы художников XVII—XIX веков. Абастуманский храм произвёл большое впечатление на современников, однако сам Нестеров был недоволен своей работой.
Менее сурово он оценивал свою работу в московской Марфо-Мариинской обители, которой увлёкся несравненно больше, чем росписью в Киеве и Абастумане. Здесь особого внимания заслуживает написанная на стене трапезной картина «Путь ко Христу». Художник выполнил её вразрез с традициями русской православной живописи — вместо святых и угодников, схимников и подвижников или хотя бы монахов, как полагалось в соответствии с многовековой традицией фресковой живописи, Нестеров изобразил на ней обыкновенных людей, ищущих свой путь ко спасению, настоящую Россию в 1908—1911 годах.
Последней церковной работой Нестерова стала роспись Спасо-Преображенского собора в Сумах, которую художник впоследствии считал весьма удачной. Интересно, что в своё время шла даже речь об участии Нестерова в росписи православного собора в Варшаве. Однако художнику не очень понравилась эта затея — он не одобрял идею строительства православного храма в польской Варшаве, поскольку видел в ней:
«подчёркнутую тенденцию русификаторства: нарочито русский стиль, нарочито русские художники. Участие в Варшавском соборе было именно тем случаем, когда искусство требовалось правящим сферам только как средство «пропаганды». Таким средством Нестеров быть не хотел».
— так писал об отказе художника Дурылин.
Работа при росписи храмов наложила отпечаток на всё творчество Нестерова, в котором особое место занимает религиозная тема, тема «Святой Руси». В 1895 году была создана картина «Под благовест», настоящее нестеровское название: «Монахи». На ней изображены два монаха, представители двух разных типов: первый — молодой и высокий, и второй — сгорбленный старец. Детали одной фигуры несколько противопоставлены другой. На Передвижной выставке картина встретилась с весьма благосклонным приёмом и решила об избрании Нестерова в члены Товарищества передвижников.
Неоднократно бывал в Ялте, в доме принадлежавшем русскому художнику-пейзажисту, передвижнику Г. Ф. Ярцеву, где на втором этаже была квартира доктора Л. В. Средина, который из-за туберкулёза он переехал из Москвы в Ялту. У него бывали А. М. Горький, А. П. Чехов, Н. Д. Мамин-Сибиряк, А. И. Куприн, Н. Д. Телешов, Ф. И. Шаляпин, М. Н Ермолова, художники В. М. Васнецов, И. Г. Мясоедовов. В воспоминаниях о М. Горьком М. В. Нестеров писал:
Какая-то неведомая сила влекла на балкон Срединых как ялтинских обывателей, так и заезжих в Крым.