Эрнст Неизвестный учился в школе №16 Свердловска, в школьные годы был одним из друзей Владимира Винничевского. С 1939 года по 1942 год участвовал во Всесоюзных конкурсах детского творчества. С 1942 года учился в Средней художественной школе при В. А. Х. в Ленинграде, в 1941—1944 годах школа со всем коллективом находилась в эвакуации в Самарканде.
В августе 1942 года был призван в Красную армию и направлен на обучение курсантом в 1-е Туркестанское пулемётное военное училище, город Кушка, Марыйская область, Туркменистан. После окончания училища в октябре 1943 года младший лейтенант Неизвестный направлен в действующую армию в подразделения десантных войск на только что сформированный 4-й Украинский фронт. 14 марта 1944 года назначен командиром стрелкового взвода 260-го гвардейского стрелкового полка 86-й гвардейской стрелковой дивизии 5-й ударной армии. В дальнейшем в составе дивизии принимал участие во многих боевых операциях 2-го и 3-го Украинских фронтов, в том числе в штурме Будапешта. В конце Великой Отечественной войны 22 апреля 1945 года в Австрии был тяжело ранен, три межпозвоночных диска выбито, семь ушиваний диафрагмы, полное ушивание лёгких, открытый пневмоторакс, объявлен мёртвым и посмертно награждён орденом Красной Звезды, который был ему вручён через 25 лет, и медалью «За отвагу». После ранения три года ходил на костылях, с перебитым позвоночником, кололся морфием, борясь со страшными болями, даже стал заикаться.
Некоторое время преподавал черчение в Свердловском пехотном училище. В 1946—1947 годах обучался в Академии художеств Латвийской ССР в Риге, а затем, в 1947—1954 годах — в Московском художественном институте им. В. И. Сурикова, и был слушателем курсов на философском факультете Московского государственного университета. В 1955 году Эрнст Неизвестный становится членом секции скульпторов Московского отделения Союза художников СССР, исключён в 1962 году и до 1976 года занимается художественной деятельностью в СССР.
17 июня 1973 года Неизвестный подал документы на выезд в Израиль. 10 марта 1976 года, после трёх лет пребывания в отказниках, скульптор покинул Советский Союз и через Швейцарию эмигрировал в США.
С 1977 года Эрнст Неизвестный проживал в Нью-Йорке и работал в Колумбийском университете. Свой 80-летний юбилей отпраздновал в России.
В 1996 году был советником по культуре президента РФ Бориса Ельцина.
В последние годы жизни Неизвестный тяжело болел и перенес операцию на головном мозге. О последних годах Неизвестного существуют две версии. По одной версии, которую высказал племянник Неизвестного Андрей Рылов, жена скульптора Анна Грэм била мужа и выгнала из его дома Ольгу Неизвестную, единственную дочь скульптора. По версии ухаживавшей за Неизвестным Тамари Лабадзе, Анна преданно ухаживала за больным мужем.
Скончался Неизвестный в Нью-Йорке 9 августа 2016 года, на 92-м году жизни. Отпевание происходило по православному чину в Никольском соборе на Манхеттене. Похоронен в США на Шелтер-Айленд.
По словам вдовы Неизвестного Анны Грэм, когда Эрнст умер, на их совместном с Неизвестным банковском счете находились 3,5 тыс. долларов. Грэм утверждала, что была вынуждена продать квартиру своих родителей и портрет своей матери работы Владимира Вейсберга, а на вырученные от этого 300 тыс. долларов устроить Неизвестному похороны. Племянник Неизвестного Андрей Рылов утверждал, что Грэм продавала работы Неизвестного для личной выгоды и ведения собственного роскошного образа жизни.
