Музей был открыт 12 февраля 1889 года. Основатели красноярского музея – Иннокентий Алексеевич Матвеев и его супруга Юлия Петровна Матвеева (дочь купца Петра Ивановича Кузнецова) – представители местной интеллигенции. Первоначально музей находился в усадьбе Крутовских, по современному адресу: улица Каратанова, дом 11. Позднее музей переехал на второй этаж Гостиных рядов на Старобазарной площади.
Нынешнее здание музея выстроено в египтизирующем стиле направления историзм по проекту известного красноярского архитектора Леонида Александровича Чернышёва. В 1912 году городская Дума Красноярска создала комитет по постройке здания краеведческого музея. Для строительства выбрали проект Чернышёва. Леонид Александрович согласился безвозмездно проектировать здание и контролировать ход работ. Строительство началось весной 1914 году, после назначения на должность губернатора Енисейской губернии Ивана Ивановича Крафта.
Из-за начала Первой мировой войны здание осталось недостроенным. В нём долго располагались казармы, а в 1920 году – военный госпиталь. В том же 1920 году, при окуривании помещений серой, недостроенное здание сгорело. Ремонт начался лишь в 1927 году. Здание музея было окончательно достроено только в 1929 году.
С 1930 года экспозиция и фонды музея располагаются в ныне существующем чернышёвском здании. Во время Великой отечественной войны экспозиции были свёрнуты; в здании размещалось Управление Северного морского пути.
В 1987 – 2001 годах проводилась масштабная реконструкция музея. С северной стороны построено современное фондохранилище. В 2013 году фасады музея отреставрировали по оригинальному проекту.
Экспозиция отражает историю огромного региона с древнейших времён по настоящее время. В состав музея входит пять филиалов. Комплекс обладает крупнейшим музейным собранием за Уралом. Экскурсии ведутся на четырёх языках (русский, английский, немецкий, французский).
