По преданию, здесь, на северной границе Старого города, стояла в период Крымской кампании 1770 года штабная палатка А. В. Суворова. Впоследствии на этом месте построили деревянную церковь во имя святых Константина и Елены. Население Симферополя тогда составляло до 1 тыс. душ обоего пола, не считая квартирующих войск. Храм был невелик и, поскольку прихожан становилось всё больше, со временем уже не смог вмещать всех желающих. В 1801 году Святейший Синод выдал разрешение не строительство новой церкви, которое начали возводить лишь в 1805 году: всё это время приход собирал средства. Сооружение также деревянного, но уже более просторного храма длилось около года, и осенью, 8 ноября 1806 года его освятили в честь апостолов Петра и Павла. Это было небольшое здание в форме прямоугольника, над западной стороной которого возвышалась колокольня с медными колоколами, отлитыми из остатков монетного двора Ак-Мечети. С восточной стороны примыкала к деревянному срубу пятигранная апсида. Основным раритетом деревянной церкви слыл её красивый иконостас. Росписей в храме не было.
За 20 лет своего существования церковь обветшала, и её пришлось закрыть и разобрать. Вскоре в городе построили кафедральный Александро-Невский собор, в который передали колокола, церковную утварь и ризницу деревянной церкви. Однако жители города пожелали возродить Петропавловский храм, и в 1866-1870 годах там, где находилась старая деревянная церковь, вновь закипела стройка. Проект нового храма разработал малоизвестный в то время петербургский архитектор Константин Евграфович Лазарев. Неравнодушные жители собрали для этих благих целей 32 000 рублей, ещё 23 000 выделил Синод. Строительство продвигалось довольно быстро, но до 1870 года продолжались отделочные работы. Восхищал своей красотой великолепно исполненный мастером Зайцевым храмовый иконостас с иконами византийского стиля. Здание храма было возведено в стиле классицизма с элементами древнерусского зодчества в виде креста, вытянутого с запада на восток, с высокой шатровой колокольней в так называемом русско-византийском стиле. Белокаменные наличники обрамляли высокие окна. Верхнюю часть здания украшал ступенчатый карниз. Венчал здание барабан с 12-ю полуциркульными окнами. Купол имел форму «луковицы» чёрного цвета. При входе в храм устроена паперть, над которой взметнулись к небу два яруса колокольни. Петропавловский собор строился при правящем архирее Таврической епархии архиепископе Гурии Карпове. Архиепископ Гурий, который управлял Таврической кафедрой с 1867 года по 1882 год, неоднократно совершал в соборе Петра и Павла богослужения.
Собор, освящённый во имя первоверховных апостолов Петра и Павла, имел два придела — в честь святого праведного Иоанна Кронштадтского и в честь преподобного Серафима Саровского. 16 августа 1870 года в соборе провели первую службу. В 1868 году, когда ещё продолжались отделочные работы, при соборе открылись церковно-приходское попечительство и два училища — мужское и женское. В 1890 году церковный двор был обнесён ажурной металлической оградой, а в самом дворе посадили декоративные деревья и кустарники. Территория вокруг Петропавловского собора и площади с западной стороны от храма, постепенно застраивалась невысокими домами. Это было особым условием: здания не должны быть выше дома Божьего. В 1902-1903 годах, на средства, собранные церковным старостой С. И. Абрикосовым, художники расписали основной купол и плафоны остальных куполов собора. В самом центре был изображён Господь Саваоф в окружении Небесных Сил. Стены были расписаны цветочным орнаментом. По поясу барабана были написаны 12 медальонов с изображениями святых апостолов. После этого полные энтузиазма молодые художники ещё почти 2 года занимались росписями стен, нанося на них восхитительные по исполнению орнаменты и медальоны, чем превратили храм в настоящую жемчужину. В 1924 году советские власти переименовали улицу Петропавловскую, на которой стоял собор, в Октябрьскую.
В 1937 году в Петропавловском соборе новые крымские власти запретили проводить богослужения, а ещё раньше были запрещены колокольные звоны и крестные ходы. После закрытия культового здания и арест церковнослужителей, храм бы разорён безбожниками-большевиками. Спустя некоторое время они по-варварски стали его разрушать: рабочие демонтировали его купола и верхние ярусы колокольни, соскоблили и замазали росписи, а в церковном помещении был устроен склад для хранения овощей, куда грузовые автомобили въезжали прямо по бетонному пандусу, устроенному перед специально расширенным дверным проёмом. По соседству с бывшем храмом богохульники организовали пункт приёма стеклотары и пивную, для которых лучшего места, видимо, не нашлось. Спустя годы, на крыше выросли деревья, на стенах появились трещины, со сводов падали кирпичи, краска облупилась.
Здание к концу 80-х годов ХХ столетия находилось в аварийном состоянии. В самом конце 1980-х годов началось востановление Петропавловского собора. Автором проекта реставрации стала симферопольский архитектор-реставратор Сергеева Ольга Ильинична. Вместе с С. Л. Беловой они отыскали в Симферопольском городском архиве копии проекта Лазарева, старые фотографии и другие документы, относящиеся к Петропавловскому собору. По ним в точности воссоздали купол, колокольню и некоторые другие элементы внутреннего убранства. В 1990-е годы восстановлением купола и верхней части колокольни занималась бригада промышленных альпинистов под руководством известной советской альпинистки, жительницы Алушты, Эльвиры Тимофеевны Насоновой, а так же квалифицированные реставраторы компании ЗАО «Крымреставрация». Первозданный вид строению вернуть, конечно же, так и не удалось, но всё же собор был подготовлен к богослужебной жизни. 12 июля 1991 года в праздник апостолов Петра и Павла, в возродившемся храме вновь отслужили Божественную литургию, первую за 54 года.
В 2003 году Свято-Петропавловскому собору был придан статус кафедрального собора Симферопольской и Крымской епархии. В декабре 2004 года, накануне празднования дня памяти святителя Николая, произошло чудо — на стекле киота проявился нерукотворный негативный отпечаток иконы. По благословению митрополита Симферопольского и Крымского Лазаря это стекло с очертаниями лика святителя было установлено для поклонения рядом с его иконой. Интересны и другие реликвии, хранящиеся в соборе. Среди них особое место занимает икона Пресвятой Троицы, написанной в 1693 году, с частицей ризы Господней в серебряном ковчежце, оставленная на хранение ещё в деревянной церкви неизвестным русским офицером, погибшим в годы Крымской войны. Среди других святынь стоит выделить образ с мощами Святого Николая Чудотворца и старинную икону Иверской Божьей Матери. Особо почитаем жителями Симферополя Крест с частичкой Животворящего Креста Господня. Главный вход в собор обрамлён тонкими полуколонками, а на фасаде паперти слева и справа недавно вновь появились яркие мозайки с изображением Иисуса Христа и святых апостолов Петра и Павла. 23 августа 2008 года в соборе состоялась торжественная служба, посвящённая прославлению в лике святых архиепископа Таврического и Симферопольского Гурия Карпова. 7 июня 2016 года мощи святителя Гурия Таврического были перенесены крестным ходом в возрождённый кафедральный Александро-Невский собор и установлены в его нижнем храме, освящённом в честь святителя.
