Благовещению Пресвятой Богородицы был посвящен из первых храмов на воронежской земле. Время его основания разные исследователи указывают различное. По мнению митрополита Киевского Евгения (Болховитинова), он был основан в 1620 году. Прот. Стефан Зверев, архиепископ Димитрий (Самбикин) и известный иследователь Н.И. Поликарпов считали, что он был построен почти одновременно с основанием города Воронежа в 1586 году.
Первый Благовещенский храм был деревянный, много раз становился жертвой нередких пожаров, перестраивался и даже менял место своего расположения. В 1682 году при первом епископе Воронежском святителе Митрофане Благовещенский храм стал Кафедральным Собором. 19 апреля 1684 г. в ответ на ходатайство святителя Митрофана Святейший патриарх Московский и всея Руси Иоаким благословил возведение каменного соборного храма в честь Благовещения Пресвятой Богородицы, который и был построен в 1690 году. На подворье Кафедрального Собора располагалась с 1682 года резиденция Правящих Архиеерев, а с 1745 до 1822 года и учрежденная епископом Феофилактом Воронежская Духовная Семинария.
После кончины в 1703 году святителя Митрофана его честные останки были погребены в Кафедральном Соборе. Во время реконструкции храма святые мощи первого воронежского Архипастыря были обретены, годом позже великий покровитель нашей земли был прославлен в лике святых Русской Православной Церкви. Инициатором канонизации святителя Митрофана стал другой праведник и светильник Воронежской Церкви архиепископ Антоний (Смирницкий). В 1834 году он предложил учредить при Благовещенском Соборе Благовещенский Митрофанов монастырь, с сохранением в нем места пребывания главы Воронежской епархии. Торжественное открытие монастыря состоялось 1 сентября 1836 года, Кафедральным Собором стал Свято-Троицкий, а Благовещенский остался важнейшим центром духовной жизни города и епархии. После революции Благовещенский Собор и Митрофанов монастырь разделили судьбу многих и многих православных святынь. Вначале они был закрыты а в 1950-е годы окончательно разрушены. На месте Собора и монастыря ныне находится главный корпус Воронежского государственного университета.
Возрождение Благовещенского Кафедрального Собора началось в 1998 году по инициативе Высокопреосвященнейшего Мефодия, Митрополита Воронежского и Липецкого в Первомайском саду в ознаменование 2000-летия Рождества Христова. Новый Собор — звено связывающее наш сегодняшний день со славными страницами истории епархии. Собор будет освящен, как и древний, в честь Благовещения Пресвятой Богородицы, а его внешний облик повторяет Владимирский Собор города, воздвигнутый в честь 900-летия Крещения Руси незадолго до октябрьской бури.
15 октября 1998 года Святейший Патриарх Московский и всея Руси Алексий Второй, находившийся с первым в истории Первосвятительским визитом в Воронежской епархии освятил закладной камень новой святыни епархии.
С историей Благовещенского собора и Митрофанова монастыря тесно связана судьба священномученика Тихона (Никанорова), архиепископа Воронежского и Задонского. Уроженец Новгородской земли, выпускник Новгородской Духовной Семинарии и Санкт-Петербургской Духовной Академии, в последствии ректор Духовной Семинарии в родном Новгороде, святитель Тихон был назначен на Воронежскую кафедру 13 мая 1913 года. За недолгое архипастырское служение запомнился воронежцам как храмостроитель и инициатор канонизации в лике святых своего предшественника архиепископа Антония (Смирницкого). Владыка Тихон (Никоноров) был активным участником Поместного Собора Православной Российской Церкви 1917-18 годов, сподвижником святого Патриарха Тихона.
В 1919 году 27 декабря (9 января 1920) в третий день праздника Рождества Христова, он был повешен на Царских вратах алтаря Благовещенского Собора Митрофановского монастыря, в котором совершал богослужение. По сведениям, протопресвитером Михаилом Польским, вместе со своим архипастырем мученическую кончину приняли 160 мучеников. На Юбилейном Архиерейском Соборе 2000 года он был прославлен в лике святых новомучеников и исповедников Российских. Его святые мощи почивают под спудом на кладбище Алексеево-Акатова монастыря в общей могиле воронежских архипастырей, чьи останки были перенесены сюда в 1993 году.
