Монастырь был основан старцем Ефремом в 1659 году, якобы на месте явления в том же году почитаемой Исааковской иконы Рождества Пресвятой Богородицы. После екатерининской секуляризационной реформы 1764 года он должен был быть упразднён, однако вместо этого в 1766 году стал заштатным и общежительным, то есть не получал государственного финансирования, а всем необходимым обитатели монастыря обеспечивались за его счёт, предоставляя в его распоряжение собственный труд, по ходатайству братии, на тот момент монастырь был мужским.
В 1900 году обитель была преобразована в женскую.
В 25 вёрстах от монастыря находилась почтово-телеграфная станция «Семёновское».
В 1909 году за монастырём числилось 498 десятин и 2326 квадратных саженей земли, не считая двух десятин при монастырской мельнице на реке Ухтоме. В монастыре были выстроены два двухэтажных корпуса для насельниц и две деревянные гостиницы для паломников, два дома причта, скотный двор, кирпичный завод, ветряная мельница и два деревянных дома в Пошехонье. В селе Исаково работала монастырская школа. Монастырский капитал составлял 53 536 рублей, причтовый — 24 775 рублей.
После революции 1917 года монастырь был закрыт и осквернён, в его главном храме были размещены клуб и совхозная контора. К концу ХХ века здания монастыря были заброшены и пришли в запустение.
В 2006 году администрация Первомайского муниципального района приняла решение о передаче обители в ведение Ярославской епархии Русской православной церкви для восстановления. В настоящее время монастырь функционирует как архиерейское подворье. К 2013 году в братском корпусе монастыря был освящен домовый храм во имя Серафима Саровского. В 2016 году специально для обители была написана икона Рождества Пресвятой Богородицы, которая была доставлена в монастырь с крестным ходом. В день перенесения мощей Иоанна Златоуста 9 февраля 2019 года епископ Рыбинский и Даниловский Вениамин Лихоманов освятил колокола новой звонницы обители.
