Начало увековечения памяти имени Ленина в Симбирске началось с установки мемориальных досок на доме Ульяновых на Московской улице Симбирска. Таких досок в 1918 −1926 годах на доме было установлено три, последняя доска выполнена художником А. А. Пластовым и существует до настоящего времени. Текст на мраморной доске гласит: «Здесь жил Владимир Ильич Ульянов-Ленин 1878—1887 годах». Кроме текста на ней — барельеф В. И. Ленина.
В 1923 году бывший дом Ульяновых был национализирован, а в доме открылся Музей революции имени В. И. Ленина. Музей имел четыре раздела, документы которых раскрывали жизнь и деятельность Ленина, историю революционного движения в губернии, историю Октябрьской революции и партии большевиков.
В марте 1928 года была создана комиссия по реставрации дома Ульяновых для создания в нём бытовой экспозиции на период проживания семьи Ульяновых в 70-80 годах XIX века. 7 ноября 1929 года музей, уже как мемориально-бытовой был открыт.
В начале 1930-х годов была выполнена реконструкция усадебных построек дома. С целью долговременного сохранения дома и построек дома и усадьбы, в 1946—1947 годах, были проведены работы по консервации деревянных конструкций дома-музея. Вторично музей был открыт 24 августа 1947 года, в таком виде, в основном, мы его видим и сейчас.
2 ноября 1941 года, в южной части усадьбы Ульяновых, в бывшем особняке барона Х. Г. Штемпеля, был открыт филиал Центрального музея В. И. Ленина с документальной экспозицией, посвящённой жизни и деятельности Ленина, ныне Музей современного искусства имени А. А. Пластова, улица Льва Толстого, 51.
27 декабря 1973 года указом Президиума Верховного Совета СССР, «За большую работу по пропаганде ленинских идей, коммунистическому воспитанию трудящихся на примере жизни и деятельности В.И. Ленина наградить Дом-музей В.И. Ленина в гор. Ульяновске орденом Октябрьской Революции».
